Felipe A. Court: “Identificamos un mecanismo para aumentar la regeneración axonal que podría utilizarse para potenciar la recuperación locomotora luego de un daño al sistema nervioso”
¿Es
posible la regeneración del sistema nervioso central? ¿Se puede
prevenir la degeneración axonal en enfermedades neurodegenerativas?
Estas son algunas de las interrogantes que han impulsado las
investigaciones del Dr. Felipe Court (Santiago, 1975) sobre células
gliales y neuronas. Sus estudios le han conducido a avanzar sobre
potenciales estrategias terapéuticas para incrementar la recuperación
locomotora asociada a daños a la médula espinal y a la degeneración de
axones en enfermedades neurodegenerativas.
¿Cuáles son las principales líneas de investigación del laboratorio que diriges?
Tenemos tres líneas de investigación principales. Una de ella está
asociada a la recuperación funcional luego del daño al sistema nervioso
central. Desde hace cinco años hemos desarrollado un modelo de daño a la
médula espinal y, en la actualidad, somos el único laboratorio en Chile
que investiga este modelo en ratones y ratas a nivel preclínico. Estos
modelos los hemos validado internacionalmente y los estamos aplicando en
el país a través de un proyecto financiado por el Programa IDeA del
Fondo de Fomento al Desarrollo Científico y Tecnológico, además de un
Núcleo Milenio para estudiar la regeneración luego del daño de médula
espinal, y así aumentar la recuperación locomotora. Otra línea de
trabajo está relacionada con los mecanismos de degeneración axonal, un
proceso que se da en etapas tempranas en enfermedades neurodegenerativas
como Parkinson, Alzheimer, esclerosis múltiples, entre otras. No
tenemos un modelo para cada una de estas enfermedades sino que
estudiamos los mecanismos comunes de degeneración del axón y los
tratamientos que podrían inhibir ese proceso, de esta forma los
resultados obtenidos podrían tener una aplicación bastante amplia. Y,
por último, investigamos los mecanismos biológicos de comunicación entre
células gliales y neuronas. Las células gliales regulan diferentes
aspectos del funcionamiento neuronal y actualmente estudiamos la
comunicación entre estas células por medio de transferencia de
vesículas, las cuales pueden transferir intercelularmente proteínas y
material genético, como RNA mensajero y microRNA. Investigamos cuáles
son los mecanismos de secreción, cómo la neurona regula lo que la célula
glial le transfiere cómo se transfiere y cómo esta transferencia tiene
un efecto sobre el proceso de regeneración axonal.
¿Qué son los mecanismos de transferencia entre las células gliales y axones?
Cuando se descubrieron las células gliales se pensaba que servían
para mantener a las neuronas en su sitio, esta es una idea que ha
cambiado radicalmente. En estos momentos se sabe que desempeñan más
funciones y que pueden regular la función neuronal y de circuitos
cerebrales. Hace un tiempo demostramos que la célula glial transfiere a
la neurona material genético y proteínas mediante vesículas. Este
mecanismo biológico está íntimamente relacionado con la capacidad de
regeneración y crecimiento axonal. Estos procesos están potenciados por
la célula glial y, en el caso del sistema nervioso periférico, la
regeneración es más eficiente que en el sistema nervioso central en
parte por las distintas poblaciones de glias que se encuentran en cada
sistema. No obstante, se desconocen los mecanismos mediante los cuales
la célula glial aumenta la regeneración. Recientemente realizamos un
estudio donde potenciamos la transferencia de vesículas al axón y
medimos la regeneración. Efectivamente, la regeneración axonal aumentó
un 40% tanto en condiciones de cultivo como también en ensayos in vivo.
Este hallazgo es importante a nivel biomédico porque la regeneración
axonal es la base para la recuperación locomotora en el caso de daño de
la médula espinal, y la transferencia de vesículas derivadas de la glia
sería una potencial estrategia terapéutica.
Los exosomas de las células Schwann
incrementan la regeneración axonal in vitro y mejoran la regeneración
después de la lesión del nervio ciático in vivo ¿Cómo llegaste a este
hallazgo?
Los exosomas son las vesículas que libera la célula Schwann y pasan
al axón. Los primeros estudios que realizamos consistieron en
desarrollar un método para aislar estas microvesículas. A través de la
ultracentrifugación diferencial se obtuvo un material biológico
concentrado a partir del cual pudimos experimentar diferentes modelos de
regeneración. Al agregar los exosomas de la célula de Schwann a las
neuronas con axones dañados aumentó la regeneración en un rango de
40%-50%. También experimentamos con exosomas de otras células del
organismo, pero no aumentó la regeneración, es decir hay cierta
especificidad en el proceso.
¿Las investigaciones que realizas son extrapolables a humanos?
En principio la idea es generar estrategias terapéuticas
extrapolables a humanos. En este sentido tenemos hallazgos muy
interesantes relacionados con la regeneración axonal y como potenciarla
con vesículas derivadas de la célula glial. Además, en nuestros estudios
de los mecanismos de degeneración axonal, hemos identificado dos drogas
que podrían retrasar este proceso degenerativo, las cuales también
tienen potencial uso clínico.
¿El exosoma transfiere de las células Schwann mecanismos para la regeneración neuronal?
Este es un tema que está en proceso de investigación. Sabemos que
cuando el exosoma pasa al axón cambia la actividad de ciertas proteínas;
no obstante desconocemos si es el RNA mensajero, el microRNA o si son
proteínas las cuales median este efecto. Para resolver esto, estamos
caracterizando a nivel proteómico (proteínas) y genético (RNA mensajero y
microRNA) los componentes de las vesículas derivadas de la célula de
Schwann, ya que consideramos que si tenemos una lista del contenido del
exosoma podremos hacer estudios funcionales, donde eliminaremos o
modificaremos alguna proteína o material genético de los exosomas y
estudiaremos si podemos modificar la actividad de estas vesículas.
También está en fase de estudio comprender el proceso por el cual el
axón señaliza a la célula de Schwann para que transfiera exosomas con
ciertas características cuando está en la etapa de regeneración, es
decir cómo la neurona regula lo que la glia le transfiere.
¿A través de la caracterización del exosoma se podrán desarrollar fármacos que aumenten la regeneración?
Esa es la idea, emular la señal que va del axón a la glia y también
poder aumentar el mecanismo de secreción de exosomas in vivo para así
potenciar la regeneración en regiones que no lo hacen eficientemente,
como el sistema nervioso central.
¿Qué investigaciones se podrían realizar complementarias a las que realizas?
Tenemos tres líneas de investigación y creo que ya estamos al límite
de nuestra capacidad. Lo que hacemos ahora es combinar áreas, por
ejemplo los exosomas podrían ser una terapia para el daño de médula
espinal. Esta es un área complementaria entre la comunicación
intracelular y la aplicación a un problema biomédico específico. En
realidad existen en estas tres áreas muchas incógnitas por resolver que
seguramente nos tendrán trabajando por bastante tiempo.
¿Qué cosa te motivan para hacer ciencia básica?
Gran
parte de mi carrera profesional en biología ha estado vinculada a la
ciencia básica. Lo que he hecho es incluir la biomedicina a mis
investigaciones. Me motiva la búsqueda de mecanismos biológicos
asociados a diferentes procesos, y en particular aplicados al sistema
nervioso y a la regulación de la glia y la neurona a fin de entender
cómo los grupos celulares del tejido pueden regularse entre ellos.
Cualquier búsqueda aplicada, como la biomedicina, debe hacerse con una
base de conocimiento de los sistemas biológicos que sea sólida, por esto
mismo es tan importante hacer ciencia básica de calidad al mismo tiempo
que buscamos estrategias terapéuticas.
¿Qué investigaciones recomendarías a tus futuros estudiantes que tienen que desarrollar sus tesis finales de carrera?
En muchas áreas de la biología han cobrado importancia los mecanismos
no autónomos celulares. En el caso de las enfermedades
neurodegenerativas, hay componentes que son autónomos de la neurona,
pero a la vez hay muchas otras células en el sistema nervioso que
contribuyen a la degeneración neuronal en situaciones patológicos. Cómo
una célula puede transferir material genético a otra no es concepto
nuevo en plantas, pero si en los mamíferos. La posibilidad de
transferencia lateral de material genético da la posibilidad para que
una célula que está diferenciada pueda producir material genético (RNA
mensajero o microRNA) para transferirlo y ser usado por otra célula que
tiene otro estado de diferenciación. Estos mecanismos son nuevos y hay
muchas incógnitas al respecto que podrían ser abordadas por estudiantes,
es un campo nuevo: lo que más hay son preguntas.
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